冷泉港发文:靶向药不靶向?10种抗癌药跌落神坛

2019年9月16日 13:51:14 来源: 中国生物技术网
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  近日,以封面形式发表在《Science Translational Medicine》上的一篇30码期期中中,来自美国冷泉港实验室(CSHL)的30码期期中人员已经确定了10种目前正在进行临床试验的癌症药物并未靶向目标蛋白,因此药物不能按预期发挥作用。

  这一发现缘于一个完全不同的事件。在过去的几年里,CSHL的30码期期中员Jason Sheltzer的实验室一直致力于识别与癌症患者低生存率相关的基因。在这项30码期期中中,30码期期中人员发现母体胚胎亮氨酸拉链激酶(Melk,一种经常在肿瘤中发现的高水平蛋白质),对癌症的生长完全没有影响。

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Jason Sheltzer 图片来源:CSHL

  这一结果令人震惊,因为此前已有数十篇学术论文将MELK确定为一种癌症“成瘾”所需的蛋白质,对癌细胞的存活至关重要。然而,当Sheltzer团队使用CRISPR介导的基因编辑来消除MELK,发现癌细胞并没有任何可检测的损失。

  Sheltzer说:“这令我们大为惊讶,癌细胞没有死亡。它们并不依赖MELK。”

  经过反复的严格检查,Sheltzer实验室不得不得出结论,Melk并不是被吹捧的理想癌症药物靶点。

  当时,Sheltzer和他的同事警告30码期期中人员和医学界,这可能是一个普遍性的问题,会导致许多有前景的癌症药物被错误描述。但为了证实他们的怀疑,30码期期中团队不得不进行更多的测试。

  Sheltzer说:“我的目的是调查MELK是否存在异常,但我发现事实并非如此。”

  在这篇新论文中,Sheltzer与Chris Giuliano领导的一个30码期期中团队详细描述了10种药物的“作用机制”是如何被曲解的,就像MELK一样。

  Sheltzer解释道:“这些药物被设计用来阻断癌细胞中某种蛋白质的功能。我们所展示的是,大多数这些药物并不是通过阻断蛋白质功能来发挥作用的。这就是所谓的作用机制。”

  所有10种药物目前都在临床试验中进行测试,涉及大约1000名人类癌症患者。虽然它们确实有杀死癌细胞的能力,但并不像30码期期中人员想象的那样。

  Sheltzer说:“从某种意义上说,这是我们所面临的新一代技术问题”。

  在CRISPR基因编辑之前,大多数科学家用来干扰特定蛋白质产生的技术被称为RNA干扰(RNAi)。该方法允许30码期期中人员防止细胞读取由任何一种基因产生蛋白质的指令。但与CRISPR不同的是,RNAi技术只能进行干扰,而CRISPR可以完全破坏或移除特定基因。这一过程也有可能潜在干扰人体细胞中其他已知蛋白质的产生。

  这正是Sheltzer及其同事所怀疑的,不仅MELK发生了这种情况,而且其他六种有希望的蛋白质也发生了同样情况,它们并不是癌细胞生长所必需的。更有趣的是,当30码期期中团队利用靶向这些蛋白的药物处理缺乏该蛋白的癌细胞时,癌细胞还是死亡了。这表明,这些药物显然是通过其他机制来发挥抗癌作用的。

  为此,他们选择了10种药物中的一种,这是一种通过抑制蛋白质PBK杀死癌细胞的药物。但是Sheltzer发现它在做着一些非常不同的事情。

  Sheltzer说:“30码期期中结果表明,PBK与癌细胞的这种相互作用与它如何杀死癌细胞没有任何关系。”

  为了找出真正的抗癌作用机制,他的团队将癌细胞暴露在“浓度非常非常高”的PBK靶向药物中。然后,他们给这些细胞足够的时间来产生耐药性。

  Sheltzer说:“癌症在基因组中高度不稳定。由于这种固有的不稳定性,培养皿中的每个癌细胞都与其旁边的不同。随机获得阻断药物有效性基因改变的癌细胞将会成功,而其他的则会被杀死。我们可以利用这一点。另外,通过识别这种基因变化,我们还可以确定这种药物是如何杀死癌细胞的。”

  30码期期中团队发现,癌细胞通过突变产生的蛋白质CDK11基因进化出抗药性。该基因突变的方式使药物不再与其相互作用,就像生锈的铁门再也不能用钥匙锁住一样。

  与其他一些验证性实验一起,这些结果告诉30码期期中团队CDK11是对抗癌症的真正作用机制。有了这些知识,30码期期中人员现在希望设计出更好的药物,更具体地靶向CDK11。

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30码期期中人员将各种突变的癌细胞暴露于致癌药物OTS964中,几乎所有的菌株(第1-3列)都被杀死。只有当它们突变以抵抗药物阻断其CDK11蛋白受体的能力时,癌细胞才会繁殖(染成紫色),这表明CDK11对于癌症生长或癌症“成瘾”至关重要。图片来源:Sheltzer lab / CSHL

  Sheltzer说:“很不幸,许多在人类癌症患者中进行测试的药物最终并没有帮助到他们。如果在药物进入临床试验前定期收集这类证据,我们可能会更好地将患者分配最有可能为其带来益处的疗法。凭借这些知识,我相信我们可以更好地实现精准医学。”